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恶性肿瘤是严重威胁人类生命的疾病之一。
肿瘤免疫疗法是通过调动患者的自身抵抗力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞，是近年来肿瘤治疗的一个新的发展方向.
编辑：T.Shen
来源：生物谷
在过去的一年里，科学家们在肿瘤免疫疗法研究领域取得了哪些重要的研究成果呢？本文中，小编对相关重要的研究成果进行整理，分享给大家！
01 阐明T细胞“耗尽”机制，改善癌症免疫效果
——Immunity
近日，刊登在国际杂志Immunity上的一项研究报告中，埃默里大学的科学家们通过对免疫细胞“耗尽”（exhausted）进行研究，为如何完善癌症免疫疗法提供了新的线索。研究人员对小鼠机体中耗尽的CD8+T细胞进行研究：当存在持续性病毒感染或癌症时，CD8+T细胞就会失去抵御疾病的能力，同时还会在其表面展示出抑制性检查点蛋白（比如PD-1）。PD-1能被癌症免疫疗法药物靶向作用，比如派姆单抗和纳武单抗等，其能促进CD8+T细胞重新获能攻击并杀灭感染的细胞和癌症。
图片来源：Emory University
目前这些药物已经被FDA批准用来治疗多种类型癌症，然而有些肿瘤并不会对其产生反应，对耗尽的CD8+T细胞进行研究或能帮助理解如何利用自身的免疫系统来抵御癌症或慢性感染。
研究人员发现，耗尽的细胞并不都是一样的，耗尽的T细胞池中的多样性或能帮助解释机体对癌症免疫疗法反应的可变性。尤其是，研究者观察到了一类干细胞样细胞，其能不断增殖以对PD-1阻断药物产生反应，同时一种更具分化特性的耗尽细胞群则会保持失活状态，这些干细胞样细胞能够维持耗尽T细胞群，但并不会杀灭病毒感染的细胞或肿瘤细胞。
[1]William H. Hudson et al, Proliferating Transitory T Cells with an Effector-like Transcriptional Signature Emerge from PD-1+ Stem-like CD8+ T Cells during Chronic Infection, Immunity(2019).
02 溶瘤病毒协助除肿瘤，有望开发新型免疫法
——Immunity
尽管CTL细胞可使用许多不同效应途径，杀死受感染或者癌变的细胞，但是，它们通常不能有效地清除实体瘤。在某些情况下，T细胞根本无法进入致密的肿瘤组织。T细胞衰竭，无法发挥效应功能。肿瘤通过减少组织的氧合作用和养分，极大地改变它们的局部环境，从而使得T细胞代谢不足并阻止这些细胞发挥功能。可以通过对T细胞进行代谢重编程，以增加葡萄糖摄取或保持线粒体功能，从而增强抗肿瘤反应。
为了在肿瘤微环境中维持抗肿瘤T细胞，来自美国匹兹堡大学的研究人员利用瘦素重编程T细胞代谢，研究结果发表在Immunity 期刊上。瘦素在代谢和肥胖中起主要作用。利用瘦素受体在T细胞中的稳态表达以及在肿瘤浸润T细胞中的上调表达，这些研究人员首次证实外源性瘦素体外孵育可增强T细胞代谢和增殖。
将溶瘤牛痘病毒（VACV，一种溶瘤病毒）直接注射到小鼠肿瘤中实现瘦素局部递送，就可改善T细胞到肿瘤中的招募和提高T细胞线粒体含量。与注射对照VACV相比，注射表达瘦素的VACV可将荷瘤小鼠的生存期延长大约10天。表达瘦素的VACV可以促进记忆CD8+T细胞产生，从而阻止继发性肿瘤攻击。
通过溶瘤病毒将代谢修饰分子局部递送到肿瘤微环境中取得有希望的结果，这就为癌症免疫疗法开辟了新的途径。
[2]Dayana B. R et al. Oncolytic Viruses Engineered to Enforce Leptin Expression Reprogram Tumor-Infiltrating T Cell Metabolism and Promote Tumor Clearance.Immunity, 2019,
03 科学家开发出新型肿瘤免疫疗法新靶点
——Cell
肿瘤免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变革，然而很多肿瘤并没有反应。近日，耶鲁大学科学家们通过研究对T细胞中2万个人类基因进行全基因组筛选，鉴别出了多个新型候选基因，能促进机体免疫系统攻击多种类型的肿瘤，相关研究结果刊登在国际杂志Cell 上。
图片来源：Yale University
免疫疗法对于所有患者并非都有效果，大约70%-80%的患者对疗法并无反应。从基因层面进行研究，来分析哪些基因主要负责肿瘤生长，同时寻找开发新型癌症疗法的潜在靶点。很多免疫疗法都基于抑制PD1基因而开发，PD-1能抑制T细胞动员并攻击肿瘤细胞的能力，这些疗法明显提高了多种类型癌症患者的存活率，比如黑色素瘤和肺癌等，然而即便在这些癌症中，也仅有30%-40%的患者对免疫疗法能产生反应。
对于大多数癌症类型而言，患者的反应率在20%以下，某些恶性肿瘤患者的反应率甚至在10%以下。
研究人员利用CRISPR技术敲除小鼠基因，来观察哪种基因对机体免疫系统对肿瘤产生的反应效应最大，DHX37基因其能够抑制小鼠机体中CD8+T细胞对肿瘤的反应，当DHX37基因被编辑后，患三阴性乳腺癌的小鼠机体中的肿瘤尺寸会明显下降。
一旦消除了免疫系统的“制动器”，CD8+T细胞就会攻击肿瘤。目前，研究人员筛选基因评估对多种肿瘤的效应，同时希望开发出有效抵御这些靶点的新型免疫疗法制剂。
[3]Matthew B. D et al. Systematic Immunotherapy Target Discovery Using Genome-Scale In Vivo CRISPR Screens in CD8 T Cells, Cell(2019)
04 发现新“别吃我”，新型免疫疗法将来临
——Nature
刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中，斯坦福大学医学院的研究人员发现了一种新的信号，癌症可以逃避免疫系统的检测和破坏。在植入人类肿瘤的老鼠体内阻断这种信号，可以让免疫细胞攻击癌细胞。阻止其他"不要吃我"的信号，已经成为其他可能的抗癌疗法的基础。通常，巨噬细胞会检测到癌细胞，然后吞噬它们。近年来，研究人员发现，细胞膜表面蛋白可以告诉巨噬细胞不要吞噬它们。这种蛋白阻止免疫系统攻击正常细胞，但是癌细胞也可以利用这些"不要吃我"的信号来躲避免疫系统。
癌细胞利用PD-L1、CD47保护自己免受免疫细胞的侵袭。阻断CD47的抗体正在临床试验中。以PD-L1或PDL1受体为靶点的癌症治疗正在临床得到应用。斯坦福大学的研究人员，CD24的蛋白也可以作为"不要吃我"的信号，并被癌细胞用来保护自己。
他们将人类乳腺癌细胞植入老鼠体内。当CD24信号被阻断时，小鼠免疫系统中的巨噬细胞就会攻击癌细胞。
研究人员希望，阻断CD24信号传导的疗法将追随抗CD47疗法的脚步，首先在临床前试验中进行安全性测试，然后在人体进行安全性和有效性的临床试验。
[4]CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cance immunotherapy，Nature(2019)
05 工程化细菌变身“特洛伊木马”有效抑制肿瘤
——Nature Medicine
在过去十年里，肿瘤免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变化，但仅有一小部分实体瘤会对这种疗法产生反应，系统性的治疗会给患者带来明显的副作用。因此，设计出一种能在实体瘤中诱导有效的抗肿瘤免疫反应且不引发全身毒性的方法，或许是目前研究人员所面临的巨大挑战。
近日，刊登在国际杂志Nature Medicine上的一项研究报告中，哥伦比亚大学的研究人员，通过对一种非致病菌进行工程化修饰，使其能够在实体瘤中定植，并且能够安全地提供有效的免疫疗法，非致病菌或能扮演“特洛伊木马”来帮助抵御肿瘤。
研究者指出，这种新型疗法不仅能够使淋巴瘤小鼠模型集体的肿瘤完全消退，还能够有效控制机体远端并未进行注射的肿瘤病变。
[5]Sreyan Chowdhury, Samuel Castro, Courtney Coker, et al. Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity, Nature Medicine(2019).
06 操纵干扰素信号，让肿瘤免疫疗法变得更有效
——Cell
来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现，一种关键信号通路可被癌细胞用来抑制免疫系统。可以作为一种预测患者对免疫疗法应答的生物标志物。改变这种平衡对治疗本身产生潜在影响，因为在多种临床前癌症模型中，阻断癌细胞中的这种信号有助于免疫细胞抵抗肿瘤。
相关研究结果发表在Cell 期刊上，标题为“Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade”。
研究重点关注干扰素（IFN）信号通路。干扰素通常有助于激活免疫系统来保护细胞免受病毒入侵，因为它们实际上干扰了病毒的传播能力。同时，干扰素也会抑制免疫系统。研究人员发现当干扰素抑制免疫系统时，癌细胞会拦截并操纵这种信号。然而，当允许干扰素向免疫系统发送信号时，免疫细胞能够完成它们的任务并杀死肿瘤。干扰素信号如何传递到免疫细胞和癌细胞之间的平衡，可能为免疫疗法是否有效提供一种生物标志物。
阻断肿瘤中的干扰素信号仅会留下“放行”信号，从而激活免疫系统来攻击癌症。当科学家们在接受PD-1抑制剂或CAR-T细胞治疗的黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌的临床前模型中测试这种观点时，情况正是如此。
下一步就是，找出新的和安全的方法来让干扰素的“放行”信号更强，或阻断干扰素的“停止”信号。一项临床试验测试表明针对肺癌患者的第二种方案（即阻断干扰素的停止信号）已在宾夕法尼亚州招募患者（NCT03425006）。
[6]Joseph L. Benci et al. Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade. Cell, 2019,
07 重大发现！靶向铁死亡有望增强免疫疗法疗效
——Nature
来自美国密歇根大学和Cayman Chemical公司的研究人员研究了一种新的细胞死亡类型，即铁死亡（Ferroptosis）。铁死亡在肿瘤细胞中发生，且在肿瘤免疫中发挥作用。靶向铁死亡这一途径有潜力让免疫疗法-更加有效。相关研究结果发表在2019年5月9日的 Nature 期刊上，论文标题为“CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy”。
铁死亡是一种细胞死亡形式，不同于细胞凋亡。它依赖于铁，但知之甚少。它参与大脑和肾损伤。这项研究是首次将它与免疫介导的癌细胞死亡相关联在一起。
以前人们并不知道铁死亡与癌细胞死亡或免疫细胞有关。这将为科学家们探索开辟了一个巨大的窗口。这些研究人员发现当免疫疗法增强T细胞的活性时，这会增加肿瘤细胞中的氧化脂质水平，从而导致铁死亡。基于对小鼠和人癌细胞的研究，增加的铁死亡会让免疫疗法更有效地杀死癌症。
当免疫疗法增强T细胞的活性时，这会增加肿瘤细胞中的氧化脂质水平，从而导致铁死亡。基于对小鼠和人癌细胞的研究，增加的铁死亡会让免疫疗法更有效地杀死癌症。
当让小鼠接受免疫治疗药物免疫检查点抑制剂与铁死亡致敏剂联合治疗时，对肿瘤生长的影响显著强于单独使用其中的一种药物试剂。这些研究人员得出结论，联合使用铁死亡致敏剂和免疫检查点抑制剂产生强烈的免疫反应，这种免疫反应通过促进铁死亡来对抗肿瘤。在接受免疫疗法治疗的癌症患者中，铁死亡的迹象与治疗的益处相关。
[7]eimin Wang et al. CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature, 2019
08 阻断TNF，增强免疫疗法疗效，降低副作用
——Nature
最近，研究人员提出了一种治疗癌症的新方法，即使用联合免疫疗法解决疗效和毒性的问题。临床策略包括阻断肿瘤坏死因子（TNF），同时联合免疫治疗(抑制PD-1和CTLA-4等其他“减缓”免疫反应的蛋白)，相关研究成果于近日发表在Natrue 杂志上。
PD-1和CTLA-4是一种免疫细胞蛋白(T细胞)，负责防止免疫细胞破坏癌细胞。因此，它们在控制免疫系统中扮演着“刹车”的角色。通过抑制这些分子，“刹车”被打开，机体的防御系统被激活。肿瘤坏死因子(TNF)可介导炎症反应，诱导某些肿瘤细胞的破坏，并激活免疫系统中的白细胞。
研究表示，肿瘤坏死因子的免疫调节功能是可有可无的，甚至在某种程度上对这种联合免疫疗法有害。我们已经在这些动物模型中证实，免疫治疗前，预防性阻断TNF可以避免不良反应，提高治疗效果。这使我们能够更好地调整药物的剂量，从而达到更强的抗肿瘤效果。
[8]Elisabeth Perez-Ruiz et al,Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy, Nature (2019)
09 增强抗肿瘤反应，反应率提高将近100%
——Nature
肿瘤免疫疗法，已彻底改变了对许多癌症类型的治疗。比如，大约40％的黑色素瘤患者对免疫疗法作出反应，从而能够让免疫系统中的T细胞能够攻击癌细胞和控制疾病。来自清华大学医学院和中国科学院基因所及芝加哥大学的研究人员以小鼠为研究对象，证实他们能够通过启动一条平行的途径，将肿瘤控制率由大约40%提高到将近100%，相关研究结果发表在Nature期刊上。论文标题为“Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”。
DC细胞是免疫系统的重要组成部分，主要功能是加工抗原，并将它们呈递给T细胞。同时，DC细胞起着信使的作用，将先天性免疫系统和适应性免疫系统连接在一起。然而，一种称为YTHDF1的蛋白影响树突细胞对抗原的加工。这种蛋白是何川博士在2015年发现和鉴定出的。YTHDF1控制着破坏潜在肿瘤抗原的蛋白酶水平。这限制了将它们呈递给T细胞。这种限制是一个问题。不过，当这些研究人员清除了树突细胞中的YTHDF1时，这些细胞增强了它们吞噬抗原肽的能力，降解它们并将它们呈递给T细胞。
这为对免疫检查点抑制剂反应不佳的患者开辟了一种潜在有效的肿瘤治疗方，也为免疫系统提供了一套全新的靶标：从一系列新的抗原到潜在的抗癌疫苗。
[9]Dali Han et al. Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A and YTHDF1 in dendritic cells. Nature, 2019
10 增加胶原蛋白亲和力可改善肿瘤免疫疗法
——Science 子刊
基于免疫检查点抑制剂（CPI）和IL-2的肿瘤免疫疗法正变得越来越普遍，因为它们具有激活自身免疫系统以对抗肿瘤的能力。然而，全身性的免疫系统激活方法是有风险的，免疫疗法通常伴随着严重不良事件。
为了解决这个问题，研究人员针对渗漏于肿瘤血管系统外的，暴露于血液成分中的肿瘤基质胶原蛋白，通过偶联（针对抗体）或重组融合（针对细胞因子）与血液蛋白VWF（von Willebrand factor）的A3结构域的胶原蛋白结合结构域（CBD）结合在一起，让免疫检查点抑制剂（CPI）---抗CTLA4抗体（αCTLA4）+抗PD-L1抗体（αPD-L1）---和细胞因子IL-2靶向肿瘤，从而在局部发挥作用。相关研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。
蛋白VWF的A3结构域可用于改善具有高转化潜力的全身施用的肿瘤药物的安全性和有效性。其论文标题为“Targeted antibody and cytokine cancer immunotherapies through collagen affinity”。
[10]Jun Ishihara et al. Targeted antibody and cytokine cancer immunotherapies through collagen affinity. Science Translational Medicine, 2019
汇总：近期国内干细胞领域相关政策